ESHRE Ovarian Stimulation Guideline – Parte F
Marcus Caio de Moura Ferreira Gomes1, Ana Luíza Pereira Saramago1, Paula Andrea Navarro2.
- Membro do Comitê de Infertilidade da SBRH; 2. Coordenadora do Comitê de Infertilidade da SBRH, Professora Associada do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP.
Este documento é traz um resumo da parte F do Guideline de Estimulação Ovariana da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), atualizado em 2025, e disponível na íntegra em: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimulation-in-IVF-ICSI
PARTE F: INDUÇÃO DA OVULAÇÃO (“TRIGGERING”) E SUPORTE DA FASE LÚTEA
- Indução (“triggering”) da maturação final do oócito
Gonadotrofina Coriônica Humana Urinária (hCGu) versus Gonadotrofina Coriônica Humana Recombinante (hCGr)
Com relação a desfechos clínicos, uma revisão sistemática e meta-análise (Youssef et al., 2016) não demonstrou diferença na taxa de nascidos vivos/gravidez em curso, síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) ou número de oócitos entre hCG recombinante e urinário quando usados para desencadear a maturação final do oócito (“triggering”).
Em relação à dose de hCG, estudos comparando 10.000 UI com 5.000 UI de hCG urinário (Shaltout et al., 2006) e 500 μg com 250 μg de hCG recombinante (Madani et al., 2013) para trigger no protocolo longo com agonista de GnRH também não demonstraram diferença significativa na taxa de gravidez, na incidência de SHO ou no número de oócitos recuperados entre os grupos.
Em protocolo com antagonista em pacientes com SOP, um estudo (Kolibianakis et al., 2007) randomizou pacientes para receber trigger com 10.000 UI, 5.000 UI ou 2.500 UI de hCGu, e também não houve diferença significativa na taxa de gravidez em curso, SHO grave ou número de oócitos recuperados.
Recomendação Geral – Parte F.96
O uso de hCG recombinante e hCG urinário é igualmente recomendado para desencadear a maturação final dos oócitos em protocolos de estimulação ovariana.
Recomendação Geral – Parte F.97
Uma dose reduzida de 5000 UI de hCG urinário para a maturação final do oócito é provavelmente recomendada em vez de uma dose de 10.000 UI em protocolos com agonistas de GnRH, pois pode melhorar a segurança.
LH recombinante (LHr) versus hCG urinário (hCGu)
A meta-análise mencionada anteriormente não relatou diferença na taxa de nascidos vivos/gravidez em curso, SHO moderada ou número de oócitos recuperados entre LHr e hCGu quando usados para desencadear a maturação final do oócito.
Recomendação Geral – Parte F.98
Dadas as evidências limitadas atuais, não é recomendado administrar LH recombinante para desencadear a maturação final do oócito.
Agonista de GnRH versus hCG
Uma revisão sistemática e meta-análise (Beebeejaun et al., 2024) comparou o agonista de GnRH com o hCG para a maturação final dos oócitos. Não houve diferença significativa observada entre o uso de hCG e o uso de agonista de GnRH para a taxa de nascidos vivos ou para a taxa de gravidez clínica.
Recomendação Geral – Parte F.99
O uso de agonista de GnRH para maturação final de oócitos não é recomendado na população geral de pacientes submetidas a FIV/ICSI com transferência de embriões a fresco, independentemente do suporte da fase lútea (com ou sem atividade de LH).
Triptorrelina 0,1 mg versus dosagens mais altas
Um estudo (Vuong et al., 2016) com doadoras de óvulos comparou diferentes dosagens (0,2 mg vs. 0,3 mg vs. 0,4 mg) de triptorrelina para a maturação final dos óvulos em um protocolo com antagonista de GnRH e não relatou diferenças significativas no número de óvulos recuperados ou de óvulos maduros. Em outro estudo, retrospectivo (Lainas et al., 2019), diferentes dosagens de triptorrelina (0,1 mg, 0,2 mg e 0,4 mg) não levaram a uma diferença significativa no número de oócitos maduros.
Recomendação Geral – Parte F.100
Caso seja utilizada a triptorrelina como trigger, podem ser escolhidas dosagens que variam entre 0,1 e 0,4 mg.
Dual e duplo trigger
Os conceitos de dual e de duplo trigger foram propostos para casos caracterizados por baixa maturação oocitária, baixa recuperação de oócitos ou baixas taxas de fertilização. Dual trigger é definido como a administração simultânea de hCG e agonista de GnRH para a maturação final do oócito. A coadministração escalonada de agonista de GnRH e hCG para a maturação final do oócito (o duplo trigger) foi proposto como outra opção de indução, aplicando-se um intervalo de 12 a 24 horas entre as medicações.
Dual trigger
Normorrespondedoras
Uma revisão sistemática e meta-análise (Beebeejaun et al., 2024) investigou o uso de hCG e agonista de GnRH (dual trigger) e comparou sua eficácia com a do hCG isolado em pacientes normorrespondedoras. Não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de nascidos vivos após a transferência de embriões frescos entre o grupo com dual trigger e o grupo com hCG; da mesma forma, em transferências de embriões congelados, não foi observada melhora significativa na taxa de gravidez clínica e na taxa de nascidos entre os grupos. Outros estudos também não observaram diferença significativa na taxa de gravidez clínica (Singh et al., 2023; Eftekhar et al., 2017) ou de nascidos vivos (Li et al., 2022) comparando dual trigger com trigger apenas com hCG.
Más respondedoras
Uma subanálise de uma revisão sistemática e meta-análise (He et al., 2023) investigou o uso de hCG e agonista de GnRH (dual trigger) para a maturação final dos oócitos e comparou sua eficácia com a do hCG isoladamente em pacientes com má resposta ovariana, com a observação de uma taxa de gravidez clínica significativamente maior (contudo, dado de 2 estudos, com apenas 36 pacientes).
Recomendação Geral – Parte F.101
A adição de um agonista de GnRH ao hCG como dual trigger para a maturação final do oócito provavelmente não é recomendada para normorrespondedoras.
Recomendação Geral – Parte F.102
A adição de um agonista de GnRH ao hCG como dual trigger para a maturação final do oócito provavelmente não é recomendada para más respondedoras.
Duplo trigger
Em um estudo (Yan et al., 2023), mulheres com resposta normal à estimulação ovariana e baixa taxa de maturação de oócitos foram randomizadas para receberem duplo trigger (40 e 36 horas antes da coleta de oócitos) ou apenas hCG para a maturação final dos oócitos. A taxa cumulativa de nascidos vivos foi significativamente maior após o duplo trigger; contudo, comparando os dois grupos em mulheres submetidas à transferência de embriões frescos, não foi observada diferença significativa na taxa de nascidos vivos.
Em outro estudo (Haas et al., 2019), pacientes com baixa resposta ovariana foram randomizadas para receberem duplo trigger, trigger com agonista de GnRH e bolus de hCG no dia da coleta de oócitos ou trigger com hCG isoladamente para a maturação final dos oócitos. Não houve diferença significativa na taxa de gravidez em curso ou no número de oócitos maduros recuperados entre os grupos.
Conclui-se que as evidências são muito limitadas para se chegar a conclusões sobre o uso do duplo trigger para a maturação final dos oócitos em FIV/ICSI.
- Suporte de fase lútea
O suporte de fase lútea é uma intervenção crítica nos ciclos de reprodução assistida, visando compensar a insuficiência lútea iatrogênica decorrente da aspiração folicular e do uso de análogos do GnRH. Esta seção detalha as evidências atuais sobre as diferentes estratégias farmacológicas disponíveis.
18.1 Progesterona
A administração de progesterona é o padrão-ouro para o suporte de fase lútea. Evidências robustas indicam que o uso de progesterona, seja por via intramuscular ou vaginal, resulta em um aumento significativo nas taxas de nascidos vivos quando comparado ao placebo (Abate et al., 1999; Hurd et al., 1996). Estudos de farmacocinética e ensaios clínicos demonstram que as vias subcutânea e vaginal apresentam eficácia equivalente. Adicionalmente, a progesterona oral micronizada, em doses de 400 mg a 600 mg diários, apresenta resultados clínicos similares aos da via vaginal (Niu et al., 2023). A descontinuação do suporte entre o 11º e o 14º dia após a transferência embrionária não compromete os resultados gestacionais em comparação à manutenção até a 12ª semana (Watters et al., 2020).
Recomendação Geral – Parte F.103
Progesterona é recomendada para suporte da fase lútea após FIV/ICSI.
Recomendação Geral – Parte F.104
Qualquer uma das vias de administração (não oral) mencionadas anteriormente para progesterona natural como suporte da fase lútea pode ser usada.
Recomendação Geral – Parte F.105
A dose da progesterona natural evoluiu empiricamente, sendo que as doses geralmente utilizadas incluem:
50 mg uma vez ao dia para progesterona intramuscular;
25 mg uma vez ao dia para progesterona subcutânea;
90 mg uma vez ao dia para gel vaginal de progesterona;
200 mg três vezes ao dia para cápsulas vaginais de progesterona micronizada em óleo;
100 mg duas ou três vezes ao dia para supositórios vaginais de progesterona micronizada;
400 mg duas vezes ao dia para óvulo vaginal.
Recomendação Geral – Parte F.106
O início da progesterona para suporte da fase lútea deve ocorrer no período entre a noite do dia da coleta de oócitos e o 3º dia após a coleta de oócitos.
Recomendação Geral – Parte F.107
O suporte com progesterona deve ser administrado pelo menos até o dia do teste de gravidez.
18.2 Didrogesterona
A didrogesterona, um isômero retro progesterona com alta biodisponibilidade oral, tem sido amplamente utilizada na dose de 30 mg diários. Uma meta-análise de dados individuais de participantes (Griesinger et al., 2020) sugeriu que a didrogesterona pode estar associada a taxas de nascidos vivos superiores à progesterona vaginal micronizada (OR 1.28; IC 95% 1,04-1,57). Embora análises agregadas menores não mostrem diferença estatística em relação ao placebo em contextos específicos (Kupferminc et al., 1990), sua conveniência posológica e perfil de eficácia a tornam alternativa sólida à progesterona vaginal.
Recomendação Geral – Parte F.108
A didrogesterona é provavelmente recomendada para suporte da fase lútea.
18.3 Suplementação de estradiol
A inclusão de estrogênio no suporte de fase lútea é uma prática variável, porém as evidências atuais não sustentam seu uso rotineiro. Revisões sistemáticas indicam que a suplementação de estradiol não promove melhora nas taxas de nascido vivo e não atua na redução da incidência da Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO) (van der Linden et al., 2015). O benefício parece restrito a protocolos muito específicos de agonistas ou antagonistas de GnRH, sem reprodutibilidade universal na literatura.
Recomendação Geral – Parte F.109
A adição de estradiol à progesterona para suporte da fase lútea provavelmente não é recomendada.
18.4 Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG)
O uso de hCG para o suporte lúteo, isoladamente ou em combinação com a progesterona, demonstra eficácia no aumento das taxas de nascidos vivos em relação ao placebo (van der Linden et al., 2015). Entretanto, estudos evidenciam que o hCG está associado a um risco significativamente maior de desenvolvimento de SHO (Humaidan et al., 2021). Quando comparado diretamente com a progesterona isolada, o hCG não apresenta superioridade clínica que justifique o risco aumentado de complicações sistêmicas.
Recomendação Geral – Parte F.110
Em ciclos de estimulação ovariana com trigger desencadeado por hCG, o uso de hCG como suporte da fase lútea em doses padrão de 1500 UI não é recomendado.
18.5 Agonista de GnRH
18.5.1 Bolus único de agonista de GnRH
A administração de uma dose única (bolus) de agonista de GnRH (ex: triptorelina 0.1 mg) na fase lútea média foi proposta como um mecanismo para estimular a secreção endógena de LH e progesterona. Contudo, uma revisão sistemática e meta-análise focada nesta intervenção não demonstrou melhora estatisticamente significativa nas taxas de nascidos vivos quando adicionada ao esquema padrão de progesterona (Liu et al., 2022).
18.5.2 Doses repetidas de agonista de GnRH
Diferente do bolus único, a administração de doses repetidas de agonista de GnRH durante a fase lútea tem mostrado resultados promissores. Evidências compiladas pela Cochrane sugerem que esta estratégia pode aumentar as taxas de nascidos vivos sem elevar o risco de SHO, possivelmente por um efeito direto no endométrio ou no corpo lúteo (van der Linden et al., 2015).
Recomendação Geral – Parte F.111
A administração de um bolus de agonista de GnRH, em adição à progesterona para suporte da fase lútea em ciclos com trigger desencadeado por hCG, provavelmente não é recomendada.
Recomendação Geral – Parte F.112
Injeções repetidas de agonistas de GnRH, isoladamente ou em conjunto com progesterona, para suporte da fase lútea em ciclos com trigger desencadeados por hCG, provavelmente não são recomendadas.
18.6 Suplementação de LH
A suplementação com Hormônio Luteinizante (LH) na fase lútea foi avaliada em um estudo controlado randomizado de pequeno porte, com 35 mulheres, no qual não foram identificadas diferenças significativas no número de oócitos ou nas taxas finais de nascido vivo (Papanikolaou et al., 2011). Portanto, não há evidência robusta que recomende sua inclusão nos protocolos de rotina.
Recomendação Geral – Parte F.113
A adição de LH à progesterona para suporte da fase lútea só pode ser usada no contexto de pesquisa clínica.
Referências
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Beebeejaun Y, Copeland T, Duffy JMN, Sarris I, Showell M, Wang R, Sunkara SK. Triggering oocyte maturation in in vitro fertilization treatment in healthy responders: a systematic review and network meta-analysis. Fertility and sterility 2024.
Eftekhar M, Mojtahedi MF, Miraj S, Omid M. Final follicular maturation by administration of GnRH agonist plus HCG versus HCG in normal responders in ART cycles: An RCT. International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran) 2017;15: 429-434.
Griesinger G, Blockeel C, Kahler E, Pexman-Fieth C, Olofsson JI, Driessen S, Tournaye H. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PloS one 2020;15: e0241044.
Haas J, Zilberberg E, Nahum R, Mor Sason A, Hourvitz A, Gat I, Orvieto R. Does double trigger (GnRH-agonist + hCG) improve outcome in poor responders undergoing IVF-ET cycle? A pilot study. Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 2019;35: 628-630.
He FF, Hu W, Yong L, Li YM. Triggering of ovulation for GnRH-antagonist cycles in normal and low ovarian responders undergoing IVF/ICSI: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2023;289: 65-73.
Humaidan P, Alsbjerg B, Elbaek HO, Povlsen BB, Laursen RJ, Jensen MB, Mikkelsen AT, Thomsen LH, Kol S, Haahr T. The exogenous progesterone-free luteal phase: two pilot randomized controlled trials in IVF patients. Reproductive biomedicine online 2021;42: 1108‐1118.
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Youssef MA, Abou-Setta AM, Lam WS. Recombinant versus urinary human chorionic gonadotrophin for final oocyte maturation triggering in IVF and ICSI cycles. The Cochrane database of systematic reviews 2016;4: Cd003719.
| ESHRE Ovarian Stimulation Guideline – Parte F |
| Recomendação | Força da recomendação | Qualidade da evidência |
| Parte F: Indução da ovulação (“triggering”) e suporte de fase lútea | ||
| Indução (“triggering”) para maturação final do óvulo | ||
| O uso de hCG recombinante e hCG urinário é igualmente recomendado para desencadear a maturação final dos oócitos em protocolos de estimulação ovariana. [2019] | Forte | ⊕⊕•• |
| Uma dose reduzida de 5000 UI de hCG urinário para a maturação final do oócito é provavelmente recomendada em vez de uma dose de 10.000 UI em protocolos com agonistas de GnRH, pois pode melhorar a segurança. [2019] | Condicional | ⊕••• |
| Não é recomendado administrar LH recombinante para desencadear a maturação final do oócito. [2019] | Forte | ⊕••• |
| O uso de agonista de GnRH para maturação final de oócitos não é recomendado na população geral de pacientes submetidas a FIV/ICSI com transferência de embriões a fresco, independentemente do suporte da fase lútea (com ou sem atividade de LH). [atualizado] | Forte | ⊕⊕•• |
| Caso seja utilizada a triptorrelina como trigger, podem ser escolhidas dosagens que variam entre 0,1 e 0,4 mg. [2019] | Ponto de boa prática | |
| A adição de um agonista de GnRH ao hCG como dual trigger para a maturação final do oócito provavelmente não é recomendada para normorrespondedoras. [2019] | Condicional | ⊕⊕•• |
| A adição de um agonista de GnRH ao hCG como dual trigger para a maturação final do oócito provavelmente não é recomendada para más respondedoras. [2025] | Condicional | ⊕⊕•• |
| As evidências são muito limitadas para tirar conclusões sobre o uso do duplo trigger para a maturação final dos oócitos em FIV/ICSI. | / | / |
| Suporte de fase lútea | ||
| Progesterona é recomendada para suporte da fase lútea após FIV/ICSI. [2019] | Forte | ⊕••• |
| Qualquer uma das vias de administração (não oral) mencionadas anteriormente para progesterona natural como suporte da fase lútea pode ser usada. [2019] | Ponto de boa prática | |
| A dose da progesterona natural evoluiu empiricamente, sendo que as doses geralmente utilizadas incluem:
50 mg uma vez ao dia para progesterona intramuscular 25 mg uma vez ao dia para progesterona subcutânea 90 mg uma vez ao dia para gel vaginal de progesterona 200 mg três vezes ao dia para cápsulas vaginais de progesterona micronizada em óleo 100 mg duas ou três vezes ao dia para supositórios vaginais de progesterona micronizada 400 mg duas vezes ao dia para óvulo vaginal. [2019] |
Ponto de boa prática | |
| O início da progesterona para suporte da fase lútea deve ocorrer no período entre a noite do dia da coleta de oócitos e o 3º dia após a coleta de oócitos. [2019] | Ponto de boa prática | |
| O suporte com progesterona deve ser administrado pelo menos até o dia do teste de gravidez. [2019] | Ponto de boa prática | |
| A didrogesterona é provavelmente recomendada para suporte da fase lútea. [2019]
Há relatos de uma relação entre a exposição à didrogesterona e a ocorrência de malformações congênitas. Essas relações observadas não podem ser traduzidas em uma conclusão sobre causalidade e, portanto, são consideradas associações potenciais. |
Condicional | ⊕⊕⊕• |
| A adição de estradiol à progesterona para suporte da fase lútea provavelmente não é recomendada. [2019] | Condicional | ⊕⊕•• |
| Em ciclos de estimulação ovariana com trigger desencadeado por hCG, o uso de hCG como suporte da fase lútea em doses padrão de 1500 UI não é recomendado. [atualizado] | Forte | ⊕⊕•• |
| A administração de um bolus de agonista de GnRH, em adição à progesterona para suporte da fase lútea em ciclos com trigger desencadeado por hCG, provavelmente não é recomendada. [atualizado] | Condicional | ⊕⊕•• |
| Injeções repetidas de agonistas de GnRH, isoladamente ou em conjunto com progesterona, para suporte da fase lútea em ciclos com trigger desencadeados por hCG, provavelmente não são recomendadas. [reformulado] | Condicional | ⊕••• |
| A adição de LH à progesterona para suporte da fase lútea só pode ser usada no contexto de pesquisa clínica. [2019] | Apenas pesquisa |
Fonte: The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Ata B., Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Kolibianakis E., Kunicki M., La Marca A., Lainas G., Le Clef N., Massin N., Polyzos N.P., Sunkara S.K., Timeva T., Töyli M., Urbancsek J., Broekmans F.
