Drakopoulos P, Blockeel C, Stoop D, Camus M, de Vos M, Tournaye H, Polyzos NP. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum Reprod. 2016; 31(2):370-6.
Este grupo belga realizou uma grande análise de coorte de dados retrospectivos, entre janeiro de 2009 e dezembro de 2013 num centro médico terciário (Centro de Medicina Reprodutiva do Hospital Universitário de Bruxelas). Este estudo incluiu 1099 mulheres entre 18-40 anos de idade, realizando seu primeiro ciclo de fertilização in vitro (FIV), com planejamento de transferência única de embrião em seu ciclo fresco.
É bem estabelecido na literatura que o aumento do número de folículos proporcionado pelo uso de gonadotrofinas e, consequentemente, o número dos oócitos recuperados, melhoraram as taxas de gravidez em mulheres submetidas a FIV, não só aumentando o número de embriões disponíveis, mas também permitindo o cultivo estendido de embriões e, assim, melhor seleção e qualidade para transferência. Os “trials” existentes mostram que 8 a 18 óvulos é uma faixa ótima para se obter melhores taxas de gestação. Entretanto, nestes estudos foram incluídas mulheres submetidas a diferentes protocolos de estimulação ovariana, com diversas doses de gonadotrofinas utilizadas e quantidade variada de embriões transferidos. Além disso, a taxa de nascido vido após um único ciclo de estimulação ovariana e a utilização dos embriões frescos e daqueles descongelados após um protocolo de estimulação ovariana deve traduzir melhor a taxa real de nascidos vivos após um ciclo de FIV. Assim, os autores deste estudo objetivaram avaliar esta taxa cumulativa de nascimentos, após a utilização de todos os embriões (frescos e congelados) obtidos num primeiro ciclo de estimulação ovariana, com transferência única de embriões.
Assim, foram avaliadas todas as pacientes em tratamento de FIV consecutivos, que apresentavam entre 18 e 40 anos. Após a triagem de 5857 mulheres, permaneceram incluídas no trabalho 1099, que tiveram uma transferência planejada de um único embrião, tendo utilizado todos os embriões obtidos no tratamento (durante o ciclo e após congelamento). Estas pacientes eleitas foram tratadas com uma dose convencional de gonadotrofina (150-225 UI de FSH recombinante – rFSH), num protocolo fixo de início de antagonista de GnRH no 6º dia de indução, sendo o gatilho da ovulação desencadeado tanto com 10000 UI de hCG, para as normorespondedoras, quanto com agonista de GnRh, para as pacientes com risco de síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO). Para estas, foi considerado o congelamento de todos os embriões ou a transferência após um suporte de fase lútea modificado por Devroy (2010) ou Humaidan (2013). Os embriões excedentes foram congelados no 3º ou 5º dia de cultivo e a transferência realizada em ciclo natural ou artificial, após a administração de estradiol.
Para avaliar o impacto da produção de oócitos no taxa de nascido vivo em transferências a fresco e na mesma taxa, mas cumulativa, após a utilização de todos os embriões criopreservados, os pacientes foram categorizados em quatro grupos de acordo com o número de oócitos recuperados: 1-3 (Grupo A), 4-9 (Grupo B), 10-15 (Grupo C) ou 15 oócitos (Grupo D). A análise de possíveis variáveis (tanto clínicas quanto laboratoriais) mostrou homogeinidade entre os grupos. O resultado primário analisado foi a taxa de nascido vivo (TNV) após a transferência a fresco ou de embriões congelados e o secundário foi a taxa de nascimento no ciclo com transferência a fresco, relacionada ao número de óvulos obtidos.
Como resultado, dentre as 1099 pacientes, 504 (45,9%) engravidaram. A análise comparativa entre os grupos não mostrou diferença significativa nas TNV entre o grupo de altas (>15 oócitos) ou normorespondedoras (10 a 15 oócitos). Contudo, as TNVs foram significativamente mais elevadas (P= 0,05) entre as grande, normo e subótimas (4 a 9 oócitos) respondedoras quando comparadas ao grupo de resposta ovariana baixa (1-3 oócitos). Dentre as grandes respondedoras, 9 pacientes (4,1%) apresentaram SHO moderada. Destas, apenas 1 foi submetida a transferência a fresco com protocolo modificado de suporte de fase lútea. Como esperado, as más respondedoras demonstraram TNV significativamente menor, quando comparada com todas as outras categorias de resposta ovariana. No entanto, as grande respondedoras (>15 oócitos) demonstraram maior TNV não apenas quando comparadas às más respondedoras (0-3 oócitos) (P = 0,001) e àquelas com resposta subótima (4-9) (P = 0,001), mas também quando comparadas às mulheres normorespondedoras (10-15 oócitos) (P = 0,014). Por fim, embora as respondedoras subótimas tivessem um melhor resultado comparado às más respondedoras (P = 0,002), elas apresentaram menor TNV quando comparado com o grupo de normorespondedoras (P = 0,02). Após ajuste pela análise multiregressiva, o odds ratio para TNV acumulada aumentou de 2,4 (1,3-4,4) no grupo B para 3,5 (1,90-6,7) e 5,99 (3,1-11,6) nos grupos C e D, respectivamente. Isso demonstra um efeito significativo sobre a TNV acumulada. Por esta análise, a idade, o dia de transferência de embrião fresco e o método de inseminação não demonstraram interferência no resultado.
Assim, os autores concluem que este estudo demonstra uma sólida relação positiva entre resposta ovariana à indução da ovulação (conforme refletido pelo número de oócitos recuperados) e TNV em mulheres submetidas a seu primeiro ciclo de FIV, utilizando o protocolo fixo com antagonista do GnRh e transferência planejada de um embrião. Dentre todas as categorias de respostas ovarianas, as más respondedoras demonstraram uma menor TNV no seu primeiro ciclo de FIV a fresco, seguida de menor TNV cumulativa, após a transferência dos embriões congelados. No entanto, consideravelmente interessante é que, embora a TNV nos ciclos a fresco fosse comparável em todas as outras categorias de resposta ovariana (subótima, normal e alta), a TNV cumulativa, após a utilização de todos os embriões frescos e congelados, aumentou significativamente com o número de oócitos recuperados. Neste contexto, as grandes respondedoras demonstraram o melhor resultado quando comparadas todas as categorias de resposta ovariana, enquanto que aquelas com resposta subótima formam uma categoria de resposta ovariana distinta, uma vez que sua TNV é significativamente pior quando comparado com as normorespondedoras e significativamente melhor em comparação com os pacientes de má resposta ovariana.
Dois grandes trabalhos avaliando TNV após uma FIV foram publicados até hoje, demonstrando que as TNV podem atingir um patamar (Steward et al., 2014) ou até mesmo declinar quando mais de 15-20 oócitos são recuperados (Sunkara et al., 2011). No entanto, ambos focaram os resultados por ciclo e não por paciente, sem análise de TNV cumulativa, o que pode ser um claro viés. Ao longo da última década, tem havido um grande debate em relação ao número ideal de oócitos necessários após a estimulação ovariana para FIV, com vários estudos prévios sugerindo que a resposta ovariana elevada pode não apenas prejudicar as taxas de implantação (Valbuena et al., 2001, Joo et al.,2010), mas também pode aumentar o número de embriões cromossomicamente anormais (Baart et al., 2007; Haaf et al., 2009). No entanto, outros afirmam que, apesar de uma maior proporção de oócitos imaturos, os resultados da gravidez em pacientes com alta resposta não são prejudicados (Kok et al., 2006). Apesar de dois trabalhos recentes terem avaliado resultado de gravidez após a transferência de embriões congelados (Fatemi et al., 2013; Arce et al., 2014), não foi avaliada a TNV, criando um viés em seus resultados.
Assim, apesar da grande limitação deste trabalho ter sido a análise retrospectiva, os autores acreditam ter selecionado uma população homogênea, possibilitando eliminar, ou pelo menos ajustar, eventual viés em sua análise, como referido nos trabalhos detalhados acima. Portanto, são necessários grandes estudos de coorte com o intuito de confirmar os resultados da TNV cumulativa em diferentes estimulações ovarianas.
Por fim, concluem que os achados mostram claramente elementos clinicamente relevantes para o aconselhamento sobre infertilidade, informando aos casais que, embora o número de oócitos recuperados não afete TNV no seu primeiro ciclo de FIV, com transferência a fresco, quanto maior o número de óvulos, maior a probabilidade de conseguir um nascimento vivo após a utilização de todos os embriões criopreservados.
Artigo comentado: Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos?
