Progestagênios mais recomendados para a Terapia Hormonal no Climatério

Autores: Costa LOBF, Sorpreso ICE, Baccaro LFC, Albergaria B, Bruno RV, Orcesi-Pedro A, Postigo Sóstenes, Rodrigues MAH, Wender MCO, Mendes MC – Comitê do Climatério da SBRH

Introdução

A Terapia Hormonal (TH) no Climatério, quando indicada para mulheres com útero, deve ser feita com estrogênios naturais para alívio dos sintomas de hipoestrogenismo associados aos progestagênios, para minimizar o risco de hiperplasias endometriais e o adenocarcinoma de endométrio.1  

Os progestagênios representam uma classe de esteroides sexuais que exercem uma atividade progestacional e compreendem a progesterona natural e os progestagênios sintéticos.1 Em função da variedade de progestagênios aprovados para a TH e de diferentes especificidades e efeitos clínicos entre eles, a seleção do progestagênio adequado para uma TH combinada deve ser individualizada.  Essa seleção depende do tipo, da dose, da via de administração,  do tipo de regime cíclico ou contínuo, do tempo de uso, da potência dos progestagênios e dos estrogênios utilizados no esquema de TH.2-4 

Os progestagênios, citados a seguir, oferecem proteção endometrial e são aprovados para uso em TH,  baseado em estudos com pelo menos um ano de duração, de acordo com a European Medicines Agency 4

• Progestagênios Naturais: 

. Progesterona Natural Micronizada (P4M): A progesterona natural, via oral, tem reduzida biodisponibilidade por ser altamente lipofílica, insolúvel em água e, portanto, minimamente absorvida. Entretanto, na forma de microgrânulos em suspensão em solução oleosa, a P4 é efetivamente absorvida.1 A análise dos dados de uma coorte francesa com 10 anos de seguimento (E3N), observou que o uso de estradiol e P4M, na dose de 100 mg para  o esquema combinado contínuo e 200 mg para o sequencial, foi associado a um risco de câncer de endométrio significativamente maior com uso por mais de cinco anos5. Com o uso menor que cinco anos, não apresentou aumento de risco, comparado ao uso de outros progestagênios.5 Entretanto, o risco para câncer de endométrio não foi avaliado em função da dose e do tempo de uso da progesterona,  o que não permite conclusões definitivas.6 

No Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) trial,  mulheres na pós menopausa recente, usuárias de estrogênios conjugados ou estradiol transdérmico, ambos associados a  200 mg de P4 oral por 12 dias ao mês, por 4 anos, não mostrou diferença significativa na incidência de câncer de endométrio entre usuárias de TH e placebo.7 

No estudo REPLENISH, uma associação do estradiol oral com a P4M em mulheres na pós menopausa com útero, mostrou eficácia para o alívio dos sintomas vasomotores e segurança dos quatro esquemas de doses (E2 mg/P4M mg: 1/100, 0,5/100, 0,5/50, 0,25/50), com nenhum caso de hiperplasia endometrial ou câncer de endométrio em 12 meses de seguimento, sendo recentemente aprovada pelo FDA nos EUA (Bijuva©).8 

A TH combinada com a P4 contínua parece conferir maior proteção endometrial, quando comparada a TH cíclica sequencial, que, embora em dose menor, ainda é considerada adequada.3,9  Porém, mesmo com o esquema contínuo, a longo prazo, o risco de hiperplasia parece ser maior com o uso da P4M, comparada aos outros progestagênios.3,9 Como não há estudos conclusivos sobre o risco de câncer endometrial com o uso da P4M a longo prazo, o tratamento deve ser individualizado, com monitoramento frequente dos sintomas e sangramento vaginal durante a TH.9 

A P4M, quando utilizada via vaginal, pode inibir a proliferação endometrial, resultando, eventualmente, em atrofia endometrial.10 A utilização da via vaginal baseia-se na probabilidade de uma maior e mais constante absorção  da progesterona pelo tecido endometrial, através do “efeito da primeira passagem uterina”, resultante de um expressivo gradiente de concentração, entre o sistema venoso e arterial, quando aplicada profundamente no fundo de saco vaginal posterior. Entretanto não há, até o momento, estudos adequadamente planejados para avaliar a proteção endometrial da P4M, quando utilizada via vaginal.6 

.   Didrogesterona (DIG) é um progestagênio ativo por via oral, com a mesma estrutura molecular da progesterona natural, destituída de atividade androgênica ou estrogênica, utilizada, em associação a estrogenioterapia, para proteção endometrial na TH.11 Em estudos, nos quais  o estudo histológico do endométrio foi realizado, a frequência da hiperplasia endometrial observada foi inferior às taxas esperadas em mulheres não usuárias de TH.12 A exemplo do observado com a P4M, a análise dos dados da mesma  coorte francesa (E3N), observou que o uso de estradiol e a DIG nas doses de 5 mg para  o esquema combinado contínuo e 10 mg para o sequencial , foi associado a um risco de câncer de endométrio significativamente maior com uso por mais de cinco anos5. Entretanto, não apresentou aumento de risco para uso menor que cinco anos, comparado ao uso de outros progestagênios.5  

• Progestagênios sintéticos

. Levonorgestrel (LNG) é um potente progestagênio sintético que apresenta significativa atividade androgênica, com capacidade de inibir a proliferação endometrial, podendo resultar em atrofia endometrial. O LNG pode ser administrado via sistema intrauterino com levonorgestrel 52 mg (SIU-LNG 52 mg), com uma taxa de liberação de 20 mcg /dia, o que representa potencial vantagem na redução dos efeitos da primeira passagem hepática e dos efeitos colaterais causados pela administração sistêmica dos progestagênios sintéticos.13 Há evidências de que o SIU-LNG 52 mg,  associado a terapia hormonal com estrogênios, tem, no mínimo, a mesma eficácia na prevenção da hiperplasia endometrial que os outros progestagênios sintéticos.13 Além disso, o SIU-LNG 52 mg representa um método contraceptivo  altamente eficaz na perimenopausa, com a possibilidade de associação com estrogênios, caso os sintomas de hipoestrogenismo apareçam3.. Além disso, favorece a adesão ao tratamento para garantir a liberação constante e adequada de progestagênios para proteção endometrial.3 O uso do SIU-LNG 52 mg para proteção endometrial, associado a estrogenioterapia, como esquema de TH no climatério, tem sido recomendado por até 5 anos, devendo ser trocado por outro SIU-LNG 52 mg a cada 5 anos.14

Outros dispositivos intrauterinos com menor dose de LNG (19,5mg)  tem sido recentemente disponibilizado para uso contraceptivo, mas, até o momento, não tem sido avaliados para proteção endometrial.13 Embora mais estudos a longo prazo sejam necessários, o SIU-LNG parece ser seguro e eficaz como alternativa  para a proteção endometrial na TH no Climatério. 

. Acetato de medroxiprogesterona (AMP). A maioria dos estudos que avaliaram os efeitos endometriais do AMP, em combinação com a estrogenioterapia, observaram uma incidência de hiperplasia endometrial substancialmente menor que combinado ao placebo, em várias doses, em esquemas sequenciais ou contínuos, por até 5 anos de observação.4  

Diante do exposto, conclui-se que, embora todos os progestagênios, por definição, tenham atividade progestacional e ofereçam proteção endometrial, eles apresentam variadas diferenças estruturais, traduzidas por diferentes efeitos clínicos durante o uso da TH.15

O aumento do risco de Tromboembolismo venoso (TEV), Doença Cardíaca Coronariana (DAC), Acidente vascular cerebral (AVC), e Câncer de Mama (CM) com o uso da Terapia Hormonal Combinada (TH-C), demonstrado no Women Health Iniciative (WHI) levou a um declínio  substancial e universal do uso da TH, mesmo em mulheres com  indicações para o uso dessa terapia. Por isso, nos últimos anos, as pesquisas, análises e recomendações sobre TH,  principalmente em relação aos progestagênios, tem focado nos possíveis riscos reportados no WHI,  à luz de novas opções terapêuticas.16    

Conclusões:

1. Em função da variedade de progestagênios aprovados para a TH e de diferentes especificidades entre eles, a seleção do progestagênio adequado para uma terapia hormonal combinada deve ser individualizada.
2. A TH combinada contínua parece conferir maior proteção endometrial quando comparada a TH cíclica sequencial, que, embora menor , ainda é considerada adequada.  
3. O uso da P4M para proteção endometrial deve ser individualizado, com monitoramento frequente dos sintomas e sangramento vaginal durante a TH.
4. O uso da P4M e DIG por 5 anos oferece proteção endometrial  e  há um risco de câncer de endométrio por tempo maior que 5 anos. 
5. O uso do SIU-LNG 52 mg para proteção endometrial, associado a estrogenioterapia, como esquema de TH é recomendado por até 5 anos, devendo ser trocado por outro SIU-LNG 52 mg a cada 5 anos.

Referências Bibliográficas

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