Ines Katerina Damasceno Cavallo Cruzeiro e Natalia Ivet Zavattiero Tiano
Comitê de Infertilidade da SBRH
Introdução:
A medicina reprodutiva oferece uma taxa cumulativa de nascido vivo (NV) por captação oocitária inferior a desejada por pacientes e médicos. O médico assistente guiado pelo desejo de melhorar as taxas de sucesso, por pressão dos pacientes ou por motivos comerciais, pode introduzir terapias alternativas chamadas de adjuntas ou Add ons. A evidência científica sobre a segurança e eficácia destas terapias pode ser limitada, e muitas delas aumentam muito os custos do tratamento. Neste boletim, resumiremos as intervenções clínicas adjuntas da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), publicadas em setembro de 2023.
- Plasma Rico em Plaquetas (PRP)
O PRP é um concentrado autólogo de plaquetas obtido através da centrifugação do sangue periférico. Os fatores de crescimento liberados pelas plaquetas estimulam a mitose celular, angiogênese, condrogênese e quimiotaxia. No contexto da infertilidade, a hipótese é que infusão intra-uterina de PRP poderia auxiliar nos casos de endométrio fino/refratário e falha recorrente de implantação (RIF) e, recentemente, na perda gestacional recorrente (PGR). A injeção intra-ovariana ajudaria mulheres más respondedoras ou com insuficiência ovariana prematura (IOP)
Ainda não está claro se o PRP é realmente capaz de melhorar as taxas de sucesso para pacientes com endométrio fino/ refratário, nem na RIF ou PGR, assim como em mulheres más respondedoras ou com IOP. A qualidade dos estudos é baixa e faltam dados sobre a segurança da exposição embrionária ao PRP. Além disso, os dados sobre efeitos colaterais, complicações e desfechos adversos não foram avaliados e não há consenso sobre a metodologia de preparo.
Recomendação:
- Infusão intrauterina de PRP não é recomendada para endométrio fino ou RIF, assim como a Infusão de PRP nos ovários.
- Duostim
O Duostim consiste em um protocolo de dupla estimulação ovariana dentro de um mesmo ciclo menstrual, sendo realizado na fase folicular e, posteriormente, na fase lútea, indicado principalmente para pacientes com baixa resposta ou que estejam em contexto de urgência para preservação da fertilidade, como pacientes oncológicas. O objetivo é recuperar maior quantidade de oócitos possíveis no menor intervalo de tempo.
Recomendação:
- Atualmente, são necessários mais estudos e, portanto, evidências mais fortes que demonstrem a eficácia e segurança do protocolo Duostim para uma prática rotineira. Entretanto, o método pode ser considerado para preservação urgente da fertilidade.
- Duostim não é recomendado para uso clínico de rotina
- Intervenções adjuntas durante a estimulação ovariana
O uso das medicações adjuntas não é recomendado pela ESHRE. Não existem evidências que justifiquem o uso da Metformina para reduzir risco de Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHHO), nem melhorar taxa de nascidos vivos. O Hormônio do crescimento (GH) também não é ainda recomendado para pacientes má respondedoras, por falta de estudos robustos sobre eficácia e segurança, assim como o uso da testosterona, seja gel ou oral, também não está recomendada por falta de evidência dos benefícios clínicos. O uso do AAS não melhora resposta ovarina, nem taxas de gravidez. A Sildenafila e Indometacina também não tiveram sua eficácia comprovada, além de necessitarem ainda de estudos sobre a segurança do seu uso.
Recomendação:
- As evidências atuais não apoiam o uso de Metformina, GH, Testosterona, DHEA, aspirina, indometacina e sildenafil como adjuvantes na estimulação ovariana, nem antes, nem durante o estímulo ovariano.
- Dispositivos para cultura intravaginal e intrauterino
Existem dois tipos de dispositivos para cultura in vivo de gametas e embriões, cujo objetivo é substituir parte ou todo o sistema de cultura que ocorreria na incubadora: o intravaginal e o intrauterino.
- Dispositivo para cultivo intravaginal
Neste dispositivo, utiliza-se uma capsula, onde são colocados os oócitos e espermatozoides ou oócitos já inseminados por ICSI, que é inserida na vagina, semelhante a um diafragma. Após 3-5 dias, o dispositivo é removido e o material avaliado, transferido ou armazenado. Estudos ainda são pequenos, alguns sugerem mesma eficácia, porém o custo-efetividade ainda precisa ser melhor avaliado.
- Dispositivo de cultivo intrauterino
Dispositivo similar ao intravaginal é utilizado para cultura intrauterina, porém com apenas um estudo, com casuística muito pequena ainda.
Recomendação:
- Não é recomendada uso clínico de dispositivos de cultivo intravaginal ou intrauterino devido a limitada qualidade da informação disponível até o momento
- Ácido hialurônico
Diversas substâncias foram propostas e testadas com o objetivo de aumentar as taxas de implantação nos meios de transferência sendo o ácido hialurônico (AH) uma delas. Consiste em pre-incubar o embrião em meio enriquecido com AH, por 10 minutos a 4 horas antes da transferência.
Dados ainda são escassos, mas trabalhos mais recentes sugerem leve melhora na taxa de NV nas transferências a fresco, o que não foi visto nas transferências de embriões congelados. Além disso, observou-se aumento nas taxas de gestação múltiplas com uso de alta dose de AH. Os dados disponíveis, além de escassos, são muito heterogêneos, necessitando ainda cautela e maior investigação.
Recomendação:
- Recomenda-se a adição de ácido hialurônico ao meio de transferência
- Não há evidências de efeitos benéficos em transferência de embriões congelados
- O monitoramento da taxa de gravidez múltipla é aconselhável
- Injúria endometrial
A injúria endometrial é baseada na indução da decidualização do endométrio, desencadeando uma resposta inflamatória, modulação genética para melhorar a taxa de implantação e sincronicidade entre o endométrio e embrião. A revisão sistemática e meta-análise mais recente da Cochrane com 37 RCTs (N=8.786 mulheres) não conseguiu definir benefício da injúria endometrial na taxa de NV e de gestação clínica. Os autores ainda concluem que não tem efeito sobre o risco de abortamento.
Recomendação:
- Não é recomendado a injúria endometrial rotineira na prática clínica.
O resumo das recomendações clínicas da ESHRE para o uso de ADD ONS em TRA estão na tabela abaixo. As demais recomendações clínicas estão incluídas na parte 2 desse boletim.
| ADDS ON: RECOMENDAÇÕES INTERVENÇÕES CLÍNICAS – ESHRE- Parte 1 | ||
| INTERVENÇÃO | RECOMENDAÇÃO | OBSERVAÇÃO |
| PRP intra-uterino ou ovariano | não é recomendada | Faltam dados sobre eficácia e segurança |
| DuoStim de rotina | não é recomendada | Deve ser considerado em casos de preservação da fertilidade urgente. |
| Medicações adjuntas: metformina, GH, testosterona, AAS, Indometacina e Sildenafila | não é recomendada | Metformina não recomendada para prevenir SHHO
Testosterona e GH não recomendados por falta de estudos robustos. |
| Dispositivo para cultivo embrionário intra-uterino | não é recomendada | Estudos pequenos sugerem alguma eficácia, porém custo-efetividade precisa ser avaliado. |
| Dispositivo para cultivo intra-vaginal | não é recomendada | Apenas 1 estudo muito pequeno |
| Adição do Ácido Hialurônico no meio de transferência | É recomendada | Faltam evidências para uso rotineiro nas TECs.
Recomenda-se monitorar taxas gravidez múltipla. |
| Injúria Endometrial | não é recomendada | RCT e meta-análise recente não demonstraram melhora nas taxas de NV. |
| Lavagem uterina com HCG | não é recomendada | Dados eficácia conflitantes |
| Administração intrauterina de G-CSF | não é recomendada | Dados heterogêneos e poucos casos. Segurança não pode ser ainda comprovada. |
| Administração endometrial de meio de cultura sobrenadante | não é recomendada | Dados escassos |
| Exposição uterina ao plasma seminal | não é recomendada | Dados escassos sobre eficácia e segurança |
Nota: PRP: Plasma rico em plaquetas; TEC: transferência de embrião congelado; NV: nascidos vivos.
Fonte: ESHRE Add-ons working group; Lundin K, Bentzen JG, Bozdag G, Ebner T, Harper J, Le Clef N, Moffett A, Norcross S, Polyzos NP, Rautakallio-Hokkanen S, Sfontouris I, Sermon K, Vermeulen N, Pinborg A. Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine†. Hum Reprod. 2023 Sep 25:dead184. doi: 10.1093/humrep/dead184.
Referências Bibliográficas
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- ESHRE Add-ons working group; Lundin K, Bentzen JG, Bozdag G, Ebner T, Harper J, Le Clef N, Moffett A, Norcross S, Polyzos NP, Rautakallio-Hokkanen S, Sfontouris I, Sermon K, Vermeulen N, Pinborg A. Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine†. Hum Reprod. 2023 Sep 25:dead184. doi: 10.1093/humrep/dead184.
- ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Bosch, E., Broer, S., Griesinger, G., Grynberg, M., Humaidan, P., Broekmans, F. (2020). ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Human reproduction open, 2020(2), hoaa009.
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