Tibolona na redução da Perda óssea e tratamento da Osteoporose

Autores: Albergaria BH, Albergaria B, Mendes MC, Bruno RV, Rodrigues MAH, Baccaro LFC, Costa LOBF, Sorpreso ICE, Orcesi-Pedro A, Sóstenes P, Wender MCO – Comitê do Climatério da SBRH.

• Introdução

A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica caracterizada por uma diminuição da resistência óssea (integração entre quantidade e qualidade óssea) que predispõe a um risco aumentado de fraturas1. Esta condição se tornou um importante problema de saúde pública em função da elevada morbidade e mortalidade decorrente das fraturas osteoporóticas e porque sua prevalência e incidência aumentam dramaticamente à medida que experimentamos um aumento da expectativa de vida em todo o mundo2.

Inúmeras intervenções farmacológicas, como a Terapia Hormonal (estroprogestativa e Tibolona), Moduladores Seletivos dos Receptores Estrogênicos (SERMs), Calcitonina, Bisfosfonatos, Denosumabe, Teriparatida e Romosozumabe são reconhecidas para a prevenção e tratamento da osteoporose3. O objetivo deste artigo é rever a evidência que demonstra a efetividade da Tibolona na redução da perda óssea e prevenção da osteoporose pós-menopáusica.

• Farmacologia da Tibolona

A Tibolona, um esteroide análogo ao progestágeno noretinodrel, tem um mecanismo único de ação e é considerado hoje como pertencendo a uma classe especial de compostos que pode ser mais bem classificada como reguladores seletivos da atividade estrogênica tecidual (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators –STEARs)4. 

Após administração oral, a Tibolona é bioconvertida, no intestino e pelo fígado, em metabólitos que têm propriedades estrogênicas (3-alpha e 3-beta hidroxi-Tibolona) e progestogênicas / androgênicas (delta 4- Tibolona)5. Cerca de 80% da dose oral total de Tibolona circula como um metabólito inativo (sulfato de 3-alfa Tibolona), sendo metabolizada localmente nos tecidos para as moléculas estrogênicas ativas pela  enzima Sulfatase.  A atividade estrogênica local é modulada pela estimulação da enzima Sulfotransferase (produzindo metabólitos inativos)6. Foi demonstrado que a Tibolona e seus metabólitos inibem a Sulfatase de um modo específico em cada tecido, com a inibição ocorrendo na mama e células do endométrio, mas não em células ósseas6. Por isso, no esqueleto, o pool de metabólitos sulfatados serve como um reservatório de precursores estrogênicos, com benéficos efeitos na massa óssea e prevenção da osteoporose, como veremos na revisão da literatura a seguir.

• Tibolona na prevenção da perda óssea na Menopausa inicial

 A primeira demonstração dos efeitos esqueléticos benéficos da Tibolona foi reportada por Lindsay e Hart7 na década de 80. Estes autores avaliaram o efeito da Tibolona, versus placebo, na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa inicial, utilizando a medida do conteúdo mineral ósseo metacárpico. Este estudo mostrou a preservação da massa óssea ao longo de 2 anos.

Berning et al. demonstraram, utilizando absorciometria radiográfica de falange, que a Tibolona  produziu um aumento de 15%  na densidade mineral óssea (DMO), em comparação com o placebo ao longo de 2 anos, em  mulheres no início da pós-menopausa8. Gallagher et al. confirmaram a ação antirreabsortiva óssea sustentada (redução de 45-50% no N-telopeptidos do colágeno tipo I) com 1,25 e 2,5mg de Tibolona, além de um aumento da DMO (utilizando a densitometria óssea convencional -DXA)  na coluna lombar (2,0 e 2,6% para 1,25 e 2,5 mg de Tibolona, respectivamente) e no fêmur total (1,3 e 2,1% para 1,25 e 2,5 mg de Tibolona), após 2 anos de acompanhamento9.

• Tibolona na prevenção da perda óssea na Pós-Menopausa tardia

Geusens et al. mostrou que a Tibolona, em comparação com o placebo, em mulheres com osteoporose (idade média de 68 anos), promoveu um aumento significativo DMO da coluna lombar em 8% em 2 anos10. Bjarnason et al. também confirmaram aumentos na DMO da coluna lombar e antebraço (6% e 2%, respectivamente) em mulheres idosas recebendo Tibolona versus placebo por 2 anos11.

• Tibolona na prevenção de Fraturas Osteoporóticas

O Million Women´s Study é um estudo observacional conduzido em  mulheres no Reino Unido, com idade entre 50-69 anos, projetado para investigar os efeitos das diversas terapias hormonais  em vários desfechos de saúde, como câncer e fratura osteoporótica12. Em comparação com as não-usuárias, as mulheres que utilizaram apenas estrogênios, regimes estro-progestativos, ou Tibolona mostraram magnitude muito semelhante na redução do risco de fraturas (36, 42 e 33%, respectivamente).

O estudo LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone) foi delineado para avaliar definitivamente a eficácia anti-fratura da Tibolona. Foi um estudo muito grande, que envolveu 4.538 mulheres com osteoporose, com idade média de 68 anos e os critérios de inclusão foram DMO na coluna lombar ou fêmur total correspondente  a um T-score ≤ -2,5 ou ≤ 2.0 se fratura vertebral prévia estivesse presente em radiografias iniciais13. Estas mulheres foram randomizadas para receber placebo ou 1,25 mg de Tibolona e, após um seguimento médio de 2,7 anos, a Tibolona reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 45%, fraturas não vertebrais em 26%, câncer de mama em 68% e câncer de cólon em 69%. Este estudo foi interrompido 2 meses antes do término previsto para 3 anos, porque o objetivo primário (redução de fraturas) foi atingido. Além disso, a Tibolona aumentou o risco de acidente vascular cerebral, embora o risco absoluto fosse pequeno.

• Conclusões

 A Tibolona está disponível em mais de 90 países para uso em  mulheres na pós-menopausa desde 1988. Tem sido inquestionavelmente aceita como tratamento  eficaz  para a sintomatologia climatérica. Como demonstrado nesta revisão,  há sólida evidência na literatura dos efeitos benéficos da Tibolona na saúde esquelética, com diminuição da reabsorção óssea excessiva na pós-menopausa, promovendo ganhos de densidade mineral óssea e redução significativa na ocorrência de todas as principais fraturas osteoporóticas.  A Tibolona representa, portanto, uma importante opção terapêutica na prevenção da perda óssea e osteoporose pós-menopáusica, com eficácia demonstrada na redução do risco de fraturas.

REFERÊNCIAS

1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–95.
2. Center JR, Bliuc D, Nguyen ND, Nguyen TV, Eisman JA. Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;96(4):1006-14. Epub 2011 Feb 2.
3. Watts NB ET al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Pract. -2020 Update. Endocr Pract. 2021 Apr;27(4):379-380
4. Hansen KA, Eyster KM. What happened to WHI: menopausal hormonal therapy in 2012.  Clin Obstet Gynecol. 2012 Sep;55(3):706-12
5. Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76:231–238.[PubMed: 11384882]
6. Vos RM, Krebbers S, Verhoeven C, Delbressine L. In vivo human metabolism of tibolone. Drug Metab Dispos 30:106-12, 2002
7. Lindsay R, Hart A. Prospective double-blind trial of synthetic steroid (Org OD 14) for preventing postmenopausal osteoporosis. Br J Med 1980;280:1207–9.
8. Berning B, van Kuijk JW, Bennink HJ, Kicovic PM, Fauser BC. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study. Bone 1996;19:395–9.
9. Gallagher J, Baylink DJ, McClung M. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausalwomen: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4717–26.
10. Geusens P, Dequeker J, Schot LP. Non-linear increase in vertebral density induced by synthetic steroid (OrgOD14) in women with established osteoporosis.
11. Bjarnason N, Bjarnason J, Rosenquist C, Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2419–22.
12. Banks E, Beral V, Reeves G, Balkwill A, Barnes I, for the MillionWomen tudy Collaborators. Fracture incidence in relation to the pattern of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212–2220.
13. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L, Mosca L, Christiansen C, Bilezikian J, Kerzberg EM, Johnson S, Zanchetta J, Grobbee DE, Seifert W, Eastell R; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-708.

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