Lipídios e Terapia Hormonal: o que há de novo?

Autores: Mendes MC; Bruno RV, Rodrigues MAH, Baccaro LFC, Costa LOBF, Sorpreso ICE, Albergaria B, Orcesi-Pedro A, Sóstenes P, Wender MCO – Comitê do Climatério da SBRH

Já é bem conhecido que a Terapia Hormonal (TH) tem influência sobre os Lipídios. As condutas de reposição hormonal, às vezes, precisam ser modificadas diante de um resultado alterado do Lipidograma. A European Menopause and Andropause Society (EMAS) tem se preocupado com esse tema e chama a atenção para o manejo de mulheres com Síndrome climatérica e portadoras de Dislipidemia1. 

Durante a TH, os Estrogênios têm uma influência diferente dos Progestagênios sobre os Lipídios e, além disso, esses hormônios têm uma ação sobre o Colesterol e suas frações que é diferente sobre daquela sobre os Triglicerídeos.

Os Estrogênios sistêmicos determinam redução dos níveis do Colesterol Total (CT) e HDL-C e elevação do LDL-C1 e esses efeitos são mais pronunciados, com o uso dos Estrogênios por via oral do que pela via transdérmica2. Os Estrogênios sistêmicos reduzem o Colesterol Total (CT) e LDL-C e determinam elevação do HDL-C1.  

Atualmente preconiza-se, no climatério, iniciar a TH com Baixa-dose de Estrogênio, que corresponde a 1 mg de Estradiol (E2) oral ou trandérmico em forma de gel (transdérmico-gel) e 50 mcg na via trandérmica em forma de adesivo (transdérmico-adesivo). Após um tempo de uso da Baixa-dose ou após 60 anos, pode-se mudar para a Ultra-Baixa dose3 (Suécia), utilizando o esquema de 0,5 mg de E2 oral ou trandérmico-gel e 25 mcg de E2 trandérmico-adesivo.

Eu um estudo, denominado Choice, foi prescrita Terapia Estrogênica (TE) em Ultra-Baixa dose, com 0,5 mg de E2 oral associado a Noretisterona (NETA) 0,1 mg por 24 semanas, sendo observados efeitos neutros sobre os Lipídios4. Por outro lado, neste mesmo trabalho, foi observada diminuição nas dosagens dos Lipídios, quando foi associada uma dose de 0,25 mg de NETA4, demonstrando assim que dose maior desse Progestagênio determinou um efeito sobre os Lipídios. Em outro estudo foi comparado o uso de E2 oral em Baixa dose com Ultra-Baixa dose (E2= 1,0 mg X 0,5 mg) associado ou não Levonorgestrel (LNG) 40 mcg, por 54 semanas. O resultado encontrado foi a diminuição dos Lipidios nos grupos em que se usou o Progestagênio5, demonstrando que de fato há um efeito do Progestagênio sobre os Lipidios.

A NETA e o LNG, como visto nas descrições acima, interferem nas  dosagens lipídicas, no entanto é citado que a Didrogesterona e Progesterona micronizada têm pouco ou nenhum efeito sobre os Lipídios1. Em uma pesquisa em que foi usada TE oral em Ultra-Baixa dose, com 0,5 mg de E2 associada a Didrogesterona 5,0 mg, por 12 meses, foram encontrados efeitos neutros sobre os Lipídios6. Sendo assim, até o momento, parece que a TE em Ultra-Baixa dose (E2: 0,5 mg) associada a NETA 0,1 mg ou Didrogesterona 5,0 mg, apresenta efeitos neutros sobre os Lipídios. Há necessidade, no entanto, de mais trabalhos avaliando os Lipídios após o uso de menores doses hormonais.

Com relação aos Triglicerídeos, já é conhecido que a TE exerce influência sobre a Trigliceridemia. A TE oral eleva a os níveis dos Triglicerídeos e, geralmente, esses níveis retornam à normalidade quando ocorre a mudança para TE transdérmica7. Em vista disso, em mulheres com Hipertrigliceridemia recomenda-se a TE transdérmica ao invés de TE oral1. 

Por outro lado, pacientes que já apresentam níveis elevados de Triglicerídeos, a TE oral pode tornar a Hipertrigliceridemia severa, desencadear Pancreatite e Degeneração gordurosa do Fígado. Estudos observacionais sugerem que a TH, possivelmente, poderia trazer benefícios para fígado gorduroso8,9. Sendo assim, mulheres com dosagens de Triglicerídeos acima de 500 mg/dL apresentam uma contraindicação absoluta de TE e naquelas com dosagens entre 250 e 500 mg/dL, há indicação de TE transdérmica7. Neste caso deve-se realizar o controle frequente com Lipidograma e havendo elevação substancial dos Triglicerídeos, a suspensão da TH é a melhor conduta2. 

Em pacientes com dosagens de Triglicerídeos acima de 150 até 250 mg/dL, a 1ª opção é a prescrição de TE transdérmica1. Em situações, em que houver dificuldade financeira na aquisição da medicação transdérmica, a TE oral, em menor dose, poderá ser uma opção, realizando-se o controle com Lipidograma. A resposta dos Triglicerídeos à TE é rápida, podendo o exame ser solicitado em 2 a 4 semanas7. Nos casos que evoluir com elevação dos Triglicerídeos, a suspensão da TH deve ser imediata. 

Mulheres que apresentam Síndrome Metabólica e com elevação dos Triglicerídeos, a conduta recomendada pela NAMS-2017/2022, é redução da dose da TE oral ou mudança para TE via transdérmica9.  

Com relação aos Progestagênios, os resultados do estudo PEPI (1995) demonstraram que Triglicerídeos em níveis normais não são afetados por Progestagênios10. Segundo alguns autores, em mulheres com Triglicerídeos levemente elevados, a Terapia Estrogênica e Progestogênica contínua pode ser considerada1. Eles defendem ainda que diante de Triglicerídeos com níveis elevados após TE, a resposta pode ser atenuada com o uso de alguns Progestagênios, especialmente do grupo 19-Nortestosterona, como NETA, LNG, Gestodeno, Desogestrel7. 

Diante desses fatos citados acima, recomenda-se solicitar o Lipidograma antes de iniciar a TH. Mais recentemente, houve alterações no nível do perfil lipídico a ser atingido. De acordo com Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2017)11, o nível ideal dos Triglicerídeos sanguíneos em jejum é < 150 mg/dL e sem jejum é 175 mg/dL. Os níveis do Colesterol total, tanto com ou sem jejum é < 190 mg /dL e do HDL-C é > 40 mn/dL. Quanto ao nível alvo do LDL-C, deve ser baseado no score das categorias de Risco Cardiovascular (CV), que calcula a estimativa de risco CV nos próximos 10 anos.

O Risco CV pode ser calculado, usando aplicativos, como a Framingham Calc, recomendado pela American Association of Clinical Endocrinologists12, ou a Calculadora de Estratificação de Risco CV, recomendada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia11e também pelas Sociedades. Brasileiras de Diabete e de Endocrinologia e Metabolismo. Por esse último aplicativo, serão formadas 4 categorias de Risco CV e em cada uma delas há um nível alvo de LDL-C a ser atingido, sendo < 130 mg/dL na categoria de Baixo risco CV; < 100 mg/dL no risco Intermediário; < 70 mg/dL no Alto risco e < 50 mg/dL no Muito Alto risco11. 

O algoritmo da European Menopause and Andropause Society, publicado em 2020, orienta o manejo da dislipidemia em mulheres na pós-menopausa, usando os resultados do perfil lipídico associados ao Cálculo de risco CV13. Nessa proposta, deve-se evitar Terapia Hormonal se forem encontrados risco CV Muito Alto associado a LDL-C < 55 mg/dL e Alto risco associado a LDL-C < 70 mg/dL, sendo recomendado o uso de Estatinas. Nas pacientes com risco Intermediário e LDL-C < 100 mg/dL a proposta TE transdérmica e Estatinas, enquanto naquelas com Baixo risco CV e LDL-C < 115 mg/dL pode-se prescrever TE oral ou transdérmica, optando para TE transdérmica se os Triglicerídeos estiverem com níveis elevados1. 

Resumindo, a TE, tanto em Baixa-dose quanto em Ultra-Baixa dose, exerce influência sobre os níveis lipídicos, reduzindo o CT, o HDL-C e elevando o LDL-C. Quanto aos Triglicerídeos, a TE está contraindicada se os níveis estiverem > 500 mg/mL e a TE transdérmica é preconizada como 1ª opção, quando os níveis estiverem > 150 mg/mL. No entanto, em casos selecionados, pode-se iniciar a TE oral com os níveis de Triglicerídeos entre 150 e 250 mg/mL. Nestes casos deve-se realizar controle frequente com Lipidograma e havendo elevação dos Triglicerídeos, muda-se para TE transdérmica. 

Referências

1. Anagnostis P, Bitzer J, Cano A, Ceausu J, Chedraui P, Durmusoglu F, et al. Menopause symptom management in women with dyslipidemias: An EMAS clinical guide. Maturitas 2020, 135:82-8.
2. Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974–2000. Fertil Steril 2001, 75(5):898-915.
3. Stute P, Becker HG, Bitzer J, Chatsiproios D, Luzuly F, von Wolff M, et al. Ultra-low dose – new approaches in menopausal hormone therapy. Climateric 2015,18(2):182-6. 
4. Samsioe G, Hruska J, CHOICE Study Investigators. Optimal tolerability of ultra-low-dose continuous combined 17beta-estradiol and norethisterone acetate: laboratory and safety results. Climacteric 2010, 13(1):34-44
5. Terauchi M, Honjo H,Mizunuma H,Aso T. Effects of oral estradiol and levonorgestrel on cardiovascular risk markers in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2012, 285(6):1647-56.
6. Matsui S, Yasui T, Tani A, Kato T, Uemura H, Kuwahara A, et al.  Effect of ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone on arterial stiffness in postmenopausal women. Climacteric 2014, 17(2):191-6
7. Taylor HS, Pal L, Seli E. (eds). Menopause Transition and Menopause Hormone Therapy: Cardiovascular Disease. In: Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertlity. Ninth Edition. Philadelphia. Wolters Kluwer. 2020, pp 1483-1513.
8. Brady CW. Liver disease in menopause. World J Gastroenterol 2015; 21:7613–7620
9. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017, 24(7):728-53.
10. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995, 273(3):199-208.
11.  Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia 2017. www. portal.cardiol.br
12. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber AJ, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract 2017, 23(Suppl 2):1-87.

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